Cardioprotective mechanism of ω-3 fatty acid icosapent ethyl (IPE) in cardiomyocytes: role in high glucose and shear stress-induced mechano-transduction dysregulation
Abstract
Background.
Omega-3 fatty acids are long-chain fatty acids credited with cardioprotective properties through lipid lowering, anti-inflammatory and membrane-stabilising actions. This work explored the molecular basis of the cardioprotection offered by icosapent ethyl (IPE), the ethyl ester of eicosapentaenoic acid, concentrating on mechano-transduction: the process that couples cardiac contractility to intracellular signalling and that becomes disturbed both in hyperglycaemia and under altered blood flow, two major contributors to cardiovascular disease.
Methods.
In vivo meta-analyses were performed to quantify the benefit of omega-3 fatty acids on cardiac contractility and inflammation in patients with cardiovascular and cardiometabolic disease. In parallel, AC16 human cardiomyocytes were cultured in normal or high glucose conditions and treated with IPE to assess activation of the YAP/TAZ signalling pathway. Western blot and real-time PCR were used to measure biomarkers of inflammation, oxidative stress, metabolism and apoptosis. The same readouts were then evaluated in a dynamic flow model reproducing shear stress conditions.
Results.
The meta-analyses showed a significant gain in left ventricular ejection fraction (mean 0.5; 95% CI: 0.1-0.9) and a significant fall in inflammatory markers (mean -1.24; 95% CI: -2.05 to -0.44) among patients receiving omega-3. In AC16 cells, IPE attenuated the YAP/TAZ activation induced by high glucose and partially reversed the hyperglycaemia-related changes in inflammation, oxidative stress, metabolism and apoptosis (p < 0.05). In the dynamic shear stress model IPE similarly mitigated the alterations of YAP/TAZ signalling, inflammation, oxidative stress and metabolism produced by turbulent flow.
Conclusions.
Icosapent ethyl exerts a cardioprotective action by correcting the dysregulation of mechano-transduction induced by high glucose, together with inflammation and oxidative stress. Because IPE also restores upstream regulators of YAP/TAZ and limits the proinflammatory response to disturbed flow, it may prove useful in cardiovascular conditions characterised by abnormal haemodynamic stress.
Sintesi in italiano dello studio
Gli acidi grassi omega-3 sono da tempo associati a un effetto protettivo sul sistema cardiovascolare, ma i meccanismi molecolari alla base di questo beneficio restano in gran parte da chiarire. Lo studio affronta la questione concentrandosi sull’icosapent etile (IPE), l’estere etilico dell’EPA, e su un processo specifico: la meccano-trasduzione, cioè il modo in cui le cellule del cuore traducono le sollecitazioni meccaniche in segnali biochimici.
Il lavoro combina due livelli di analisi. Una serie di meta-analisi su pazienti con malattia cardiovascolare e cardiometabolica ha confermato che il trattamento con omega-3 si accompagna a un miglioramento significativo della frazione di eiezione ventricolare sinistra e a una riduzione altrettanto significativa dei marcatori infiammatori. In parallelo, esperimenti su cardiomiociti umani AC16 hanno permesso di osservare che cosa accade a livello cellulare quando queste cellule vengono esposte a concentrazioni elevate di glucosio o a un flusso turbolento.
In entrambe le condizioni si attiva in modo eccessivo la via di segnalazione YAP/TAZ, con aumento di infiammazione, stress ossidativo, alterazioni metaboliche e apoptosi. Il trattamento con icosapent etile ha ridotto questa attivazione anomala e ha riportato in parte verso la normalità i marcatori alterati, sia nel modello di iperglicemia sia nel modello dinamico di shear stress.
La lettura clinica è interessante soprattutto per il paziente diabetico e per chi presenta zone di flusso disturbato, come le biforcazioni arteriose e i distretti sede di placca: l’IPE sembra agire non solo sui lipidi, ma anche sulla capacità del cardiomiocita di rispondere in modo corretto agli stimoli meccanici, aggiungendo un tassello al razionale del suo impiego nella prevenzione cardiovascolare.
Autori
Cardiologo
Il Prof. Dottor Celestino Sardu Cardiologo, dal momento della sua presa in servizio, ha svolto attività di ricerca presso cattedra di Medicina Interna dell’Università della Campania “Luigi Vanvitelli” e in collaborazione con Centri esteri degli Stati Uniti d’ America (Tample University, Philadelphia; A. Einstein College of Medicine, NYC; Stanford University, Paolo Alto; USA)