In vitro evidence and integrative bioinformatics identify the SGLT2-PPARγ axis as a target against polyethylene microplastic-driven metabolic reprogramming in colorectal cancer cells
Abstract
Background.
Microplastics represent a growing burden for human health and chronic exposure has been linked to inflammation, metabolic derangement and carcinogenesis. These particles can be taken up by colorectal cancer (CRC) cells and interfere with metastasis, chemoresistance, oxidative stress and cell metabolism, yet the molecular events behind these effects are still poorly defined.
Methods.
HT-29 and HCT 116 colorectal cancer cell lines were exposed to polyethylene (PE) microplastics at 10 µg/mL for up to 72 hours. Viability was measured with the CCK-8 assay, while metabolic and tumorigenic features were explored through ELISA assays and the XF HS Seahorse Bioanalyzer. The ability of the SGLT2 inhibitor canagliflozin, of γ-butyrobetaine (γBB) and of L-carnitine to counteract PE-induced changes was investigated by immunoblotting, flow cytometry and bioinformatic analyses.
Results.
Exposure to polyethylene increased proliferation (p < 0.001) together with inflammation, angiogenesis and invasive potential, and enhanced cellular bioenergetics with higher glycolysis and mitochondrial respiration (p < 0.05). At molecular level SIRT1 and SGLT2 protein expression were both upregulated (p < 0.05). Canagliflozin reversed these effects, lowering proliferation, inflammation, mitochondrial respiration and glycolysis (p < 0.001) while promoting lipid peroxidation and ferroptotic cell death (p < 0.001). A comparable result was obtained combining PE with γ-butyrobetaine and L-carnitine, which also triggered ferroptosis. Bioinformatic analysis pointed to PPARγ as a shared target of colorectal cancer and of SGLT2 inhibition, modulated both by canagliflozin and by the γBB plus carnitine combination.
Conclusions.
The work documents the unfavourable influence of polyethylene microplastics on colorectal cancer progression and reveals a dynamic interplay between environmental pollutants, metabolic regulators and dietary bioactive compounds, laying the ground for integrative strategies aimed at limiting the oncological impact of plastic pollution.
Sintesi in italiano dello studio
Lo studio, condotto su due linee cellulari di carcinoma del colon-retto (HT-29 e HCT 116), indaga che cosa accade quando le cellule tumorali entrano in contatto con microplastiche di polietilene, uno dei polimeri più diffusi nell’ambiente e nella catena alimentare.
Dopo 72 ore di esposizione a 10 µg/mL di polietilene le cellule tumorali proliferano di più, mostrano un profilo infiammatorio e angiogenico accentuato e acquisiscono maggiore capacità invasiva. Cambia anche il loro metabolismo: aumentano sia la glicolisi sia la respirazione mitocondriale, segno di una vera e propria riprogrammazione energetica che sostiene la crescita neoplastica. Sul piano molecolare si osserva un aumento dell’espressione di SIRT1 e, soprattutto, del trasportatore SGLT2.
Proprio quest’ultimo dato ha suggerito l’intervento farmacologico: il trattamento con canagliflozin, inibitore di SGLT2 già ampiamente utilizzato in diabetologia e cardiologia, ha invertito gli effetti del polietilene riducendo proliferazione, infiammazione e attività metabolica delle cellule tumorali e favorendo la perossidazione lipidica e la morte cellulare per ferroptosi. Un risultato analogo è stato ottenuto associando al polietilene la γ-butirrobetaina e la L-carnitina, due molecole bioattive di origine alimentare. L’analisi bioinformatica ha individuato in PPARγ il punto di convergenza dei diversi trattamenti.
Si tratta di dati preclinici, ottenuti in vitro, che non consentono ancora indicazioni terapeutiche: il loro valore sta nel mostrare un legame plausibile tra inquinamento da microplastiche e progressione tumorale e nell’indicare l’asse SGLT2-PPARγ come possibile bersaglio per contrastarlo.
Autori
Articolo Completo
Cardiologo
Il Prof. Dottor Celestino Sardu Cardiologo, dal momento della sua presa in servizio, ha svolto attività di ricerca presso cattedra di Medicina Interna dell’Università della Campania “Luigi Vanvitelli” e in collaborazione con Centri esteri degli Stati Uniti d’ America (Tample University, Philadelphia; A. Einstein College of Medicine, NYC; Stanford University, Paolo Alto; USA)